Nelle donne con tumore ovarico ricorrente con fenotipo BRCA-mutato e/o BRCAness, il trattamento con trabectedina in monoterapia non apporta alcun beneficio di sopravvivenza globale (OS) e ha un profilo di sicurezza inferiore rispetto alla chemioterapia a scelta del medico. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 MITO-23 (NCT02903004) pubblicati di recente sul Journal of Clinical Oncology.

In questo contesto, la trabectina non si è dimostrata superiore alla chemioterapia neanche nei pazienti trattati in precedenza con PARP-inibitori.

Anche se l'endpoint primario, cioè l'OS, non è stato centrato, e lo studio quindi è formalmente negativo, "il trial ha dimostrato che la trabectina presenta più o meno lo stesso profilo di efficacia di altre chemioterapie, confermando che il farmaco ha comunque una sua validità in pazienti che hanno effettuato una terapia a base di platino almeno due-tre volte e che, se continuano a recidivare mostrando una platino-sensibilità, trovano nella trabectina un'ottima opportunità terapeutica", ha affermato la prima autrice dello studio, Domenica Lorusso, Direttore del Programma di Ginecologia oncologica dell'Humanitas San Pio X di Milano e Professore Ordinario di Ostetricia e Ginecologia dell'Humanitas University di Milano.

La trabectina è stata approvata nel 2009 dall'Agenzia europea per i medicinali (Ema) in combinazione con la doxorubicina liposomiale pegilata (PLD) per il trattamento delle pazienti con carcinoma ovarico recidivante platino-sensibile, con un intervallo libero da platino di almeno 6 mesi.

Inoltre, nell'ottobre 2015, la trabectedina è stata approvata dalla Food and Drug Administration (Fda) per il trattamento di pazienti affetti da liposarcoma o leiomiosarcoma non resecabile o metastatico trattati in precedenza con un regime contenente antracicline.

Lo studio MITO-23 è uno dei numerosi studi condotti dal gruppo MITO, in gruppo cooperativo tutto italiano specializzato nella ricerca sulle neoplasie ginecologiche. Si tratta di uno studio prospettico randomizzato, in aperto, che ha arruolato donne con una diagnosi istologica di carcinoma ovarico epiteliale invasivo, carcinoma peritoneale primario o cancro delle tube di Falloppio.

Per poter essere arruolati nel processo, i pazienti dovevano avere una malattia ricorrente resistente al platino con un intervallo libero dal platino inferiore a 6 mesi o una malattia sensibile al platino con un intervallo libero dal platino di almeno 6 mesi, essere portatrici di una mutazione di BRCA1/2 o avere un fenotipo BRCAness e avere risposto ad almeno due linee precedenti di chemioterapia a base di platino o essere sensibili al platino e impossibilitate o contrarie a effettuare ulteriori trattamenti a base di platino. 

Non c'erano limiti riguardo alle precedenti linee di chemioterapia che i pazienti potevano già avere effettuato o un precedente trattamento con inibitori di PARP; inoltre, i pazienti dovevano avere un performance status ECOG non superiore a 1, un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi e un'adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale.

I 244 partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con trabectedina (braccio A) o la chemioterapia scelta dal medico (braccio B), che consisteva in carboplatino, gemcitabina, paclitaxel una volta alla settimana, PLD o topotecan. La trabectina è stata somministrata alla dose di 1,3 mg/m2 mediante infusione di 3 ore una volta ogni 21 giorni. In entrambi i bracci il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia, al manifestarsi di una sensibilità ingestibile, al ritiro della paziente dallo studio o al decesso. 

L'endpoint primario del trial era l'OS, mentre gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo RECIST 1.1, la durata della risposta (DOR) e la sicurezza. Le caratteristiche basali delle pazienti erano ben bilanciate nei due bracci.
L'età mediana alla diagnosi era di 53 anni (IQR, 48-61) nel braccio trattato con trabectedina e 55 anni (IQR, 48-64) nel braccio assegnato alla chemioterapia, mentre l'età mediana al momento dell'arruolamento era rispettivamente di 60 anni (IQR, 52-67) e 61 anni (IQR, 54-69). 

La maggior parte dei pazienti in entrambi i bracci presentava un fenotipo BRCAness (50,8% in entrambi), aveva un performance status ECOG pari a 0 (68,9% e 65,6%), un intervallo libero da progressione di oltre 6 mesi (55,7% e 59,0%), una malattia in stadio FIGO III alla diagnosi (73,0% e 77,1%), un'istologia sierosa ed endometrioide di alto grado (87,7% e 83, 6%) ed era stata sottoposta ad almeno tre linee precedenti di chemioterapia (70,5% e 70,5%). Inoltre, la maggior parte dei pazienti in entrambi i bracci presentava una malattia misurabile (91,8% e 94,3%) e non era stata trattata in precedenza con un PARP-inibitore (63,1% e 65,6%).

I pazienti trattati con trabectina hanno raggiunto un'OS mediana di 15,8 mesi, mentre quelli assegnati alla chemioterapia un'OS mediana di 17,9 mesi (HR 1,15; IC al 95%, 0,879-1,514; P = 0,304).
Analogamente, tra i 45 pazienti del braccio A ei 32 del braccio B trattati in precedenza con PARP-inibitori, l'OS mediana è risultata rispettivamente di 11,6 mesi e 16,5 mesi (HR 0,997; IC al 95%, 0,638 - 1.559; P = 0,990).

Non si sono osservate differenze significative fra i due bracci nemmeno per quanto riguarda la PFS, la cui mediana è risultata rispettivamente di 4,9 mesi e 4,4 mesi (HR 1,02; IC al 95% 0,787-1,314; P = 0,897 ). Tra i pazienti trattati in precedenza con PARP-inibitori, la PFS mediana è risultata rispettivamente di 3,2 mesi e 2,8 mesi (HR, 0,889; IC al 95%, 0,577-1,369; P = 0,592).

Inoltre, non è stato osservato alcun effetto superiore con trabectedina rispetto alla chemioterapia in termini di OS o PFS in base allo stato mutazionale di BRCA1/2, al tipo di chemioterapia effettuata dal paziente, al numero di linee chemioterapiche precedenti e al grado di sensibilità al platino.

Tra i pazienti in cui la risposta era valutabile (105 nel braccio A e 103 nel braccio B), l'ORR è risultato rispettivamente del 17,1% e 21,4% e il tasso di risposta completa rispettivamente del 5,7% e 3,9%, mentre la DOR mediana è risultata rispettivamente di 5,62 mesi e 5,66 mesi.

La maggior parte dei pazienti in entrambi i bracci ha manifestato effetti avversi di qualsiasi grado, con un'incidenza rispettivamente del 96,7% e 93,2%, eventi avversi correlati al trattamento (82% e 78,6% ) ed eventi avversi di grado 3 o superiore (71,1% e 50%). 

Eventi avversi gravi si sono manifestati in entrambi i bracci (24,8% e 5,9%), ma non sono stati segnalati eventi avversi gravi inattesi sospetti e durante lo studio non si sono verificati eventi avversi nuovi o inattesi né decessi correlati al trattamento .

"Per quanto ne sappiamo, MITO-23 è stato il primo studio prospettico, randomizzato di fase 3 che ha valutato specificamente la trabectina come agente singolo in pazienti con cancro ovarico ricorrente, cancro peritoneale primario o cancro delle tube di Falloppio rispetto alla chemioterapia scelta dal medico", hanno scritto Lorusso e i colleghi nelle loro conclusioni.

"Le analisi traslazionali in corso aiuteranno probabilmente a identificare biomarcatori predittivi di risposta/resistenza alla trabectina e le pazienti che potrebbero ottenere benefici a lungo termine dal trattamento", hanno indicato gli autori.