Nel dicembre scorso l'Agenzia italiana del farmaco (Aifa) ha approvato l'utilizzo in regime di rimborsabilità del PARP-inibitore olaparib come mantenimento dopo la chemioterapia di prima linea per le pazienti con tumore dell’ovaio avanzato che presentano una mutazione dei geni BRCA1 o BRCA 2 (BRCA1/2). Una novità che ha cambiato il paradigma terapeutico per il carcinoma ovarico avanzato e apre la strada verso un trattamento sempre più personalizzato di questa neoplasia facendo inoltre cambiare passo all'Italia per quanto riguarda questo trattamento.

In virtù della Determina n. DG/1265/2020 (20A06798), pubblicata sulla GU Serie Generale n.308 del 12-12-2020, olaparib è il primo PARP-inibitore autorizzato in Italia nel setting del trattamento di prima linea del carcinoma ovarico avanzato. In particolare, al di là delle indicazioni già approvate, olaparib è ora indicato anche come agente singolo per la terapia di mantenimento di pazienti adulte con carcinoma epiteliale dell'ovaio di alto grado avanzato (stadio III e IV secondo la classificazione FIGO), cancro della tuba di Falloppio o cancro peritoneale primitivo, con mutazioni nella linea germinale e/o somatica di BRCA1/2, che sono in risposta (completa o parziale) dopo il completamento della chemioterapia di prima linea a base di platino.

Il tumore ovarico continua ad essere uno dei big killer tra le neoplasie ginecologiche (30%) e occupa il decimo posto tra tutti i tumori femminili (3%). Secondo i dati del registro AIRTUM, nel 2020 le donne viventi in Italia con una diagnosi di tumore ovarico erano 49.800, erano attese 5200 nuove diagnosi ed erano stimati 3000 decessi causati da questo tumore. Ancora oggi, circa il 75-80% delle pazienti al momento della diagnosi presenta una malattia già avanzata (in stadio FIGO III-IV) e il 70% va incontro a ricaduta entro 3 anni dalla terapia di prima linea. Di conseguenza, nelle donne con carcinoma ovarico di nuova diagnosi in stadio avanzato la sopravvivenza a 5 anni è solo del 30-50%.

Per queste pazienti, lo standard per la terapia di prima linea è stato rappresentato per decenni dalla chirurgia citoriduttiva, seguita dalla chemioterapia a base di platino. La chirurgia citoriduttiva primaria (praticata subito dopo la diagnosi) rappresenta ancora un trattamento di elezione per queste pazienti ed è stato dimostrato che l’assenza di residuo tumorale post-chirurgico è un fattore prognostico indipendente e strettamente correlato a una sopravvivenza prolungata. Nei casi non candidabili a una chirurgia radicale, una valida alternativa è costituita dalla chemioterapia neoadiuvante con la combinazione carboplatino/paclitaxel, seguita da una chirurgia d’intervallo e dal completamento della chemioterapia per complessivi 6 cicli.

Un passo avanti nella terapia di prima linea del carcinoma ovarico avanzato è stato compiuto nel 2011 con l’aggiunta dell’anticorpo monoclonale bevacizumab alla chemioterapia e alla sua continuazione come terapia di mantenimento, sulla base degli studi di fase 3 GOG-0218 e ICON7. Questi studi hanno segnato l’ingresso nell’algoritmo terapeutico del tumore ovarico avanzato del primo farmaco mirato, approvato prima dalla European medicines agency (Ema) e poi, nel dicembre 2013, dall’Aifa. Nonostante questo passo avanti e gli alti tassi di risposta alla terapia sistemica di prima linea, i tassi di ricaduta si sono mantenuti elevati. Per questo motivo, c’è tuttora un forte bisogno di migliorare il trattamento di prima linea per le pazienti affette da un tumore dell’ovaio in stadio avanzato.

L’ingresso di olaparib nella terapia di mantenimento dopo la chemioterapia di prima linea a base di platino non solo ha arricchito l’algoritmo terapeutico in questo setting, ma ha introdotto un vero cambio di paradigma, stabilendo un nuovo standard e offrendo una nuova opportunità di cura alle pazienti con carcinoma ovarico di nuova diagnosi avanzato, associato a mutazioni di BRCA1/2 (BRCA-mutato). Il via libera a quest’indicazione da parte dell’Aifa, che fa seguito all’approvazione dell’Ema, si basa sui dati dello studio di fase 3 SOLO-1 (NCT01844986), nel quale si è valutato olaparib come monoterapia di mantenimento paragonato a un placebo in pazienti con carcinoma ovarico avanzato BRCA-mutato sottoposte a chirurgia citoriduttiva e in risposta completa o parziale alla chemioterapia di prima linea a base di platino.

Il trial, che ha coinvolto quasi 400 donne ed è stato pubblicato nel 2018 sul New England Journal of Medicine (Nejm), ha dimostrato che il mantenimento con olaparib per 2 anni dopo la chemioterapia di prima linea offre un beneficio sostanziale a queste pazienti, migliorando in modo estremamente significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS), ritardando la progressione della malattia di oltre 3 anni e riducendo del 70% il rischio di recidiva o decesso. Si tratta di risultati senza precedenti in questo setting, che hanno aperto una nuova pagina nel trattamento del carcinoma ovarico.

SOLO-1 è uno studio multicentrico internazionale randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, volto a valutare efficacia e sicurezza di olaparib come monoterapia di mantenimento, rispetto al placebo, in pazienti con nuova diagnosi di carcinoma ovarico sieroso di alto grado o endometrioide in stadio avanzato (FIGO III-IV), carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario, BRCA-mutato, in risposta completa o parziale alla chemioterapia di prima linea a base di platino. Lo studio ha fornito il primo grande set di dati raccolti prospetticamente per questa popolazione di donne.

Il trial ha coinvolto nello specifico 391 pazienti assegnate secondo un rapporto di randomizzazione 2:1 al trattamento con olaparib 300 mg in compresse o un placebo due volte al giorno per 2 anni. L'endpoint primario dello studio era la PFS valutata dallo sperimentatore, mentre fra gli endpoints secondari vi erano la PFS2, cioè il tempo intercorrente tra la randomizzazione e la seconda progressione della malattia o il decesso, la sopravvivenza globale (OS), il tempo dalla randomizzazione alla prima terapia successiva o al decesso, la tollerabilità e la qualità di vita correlata alla salute. I risultati a 3 anni dello studio SOLO-1 sono stati presentati per la prima volta al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO) nel 2018 e pubblicati contestualmente sul Nejm.

Con un follow up mediano di 40,7 mesi, la PFS mediana era risultata di 13,8 mesi nel gruppo trattato con il placebo, mentre non era stata ancora raggiunta nel gruppo trattato con olaparib, ma i risultati dell’analisi di sensibilità suggerivano un beneficio di circa 3 anni aggiuntivi rispetto al gruppo di controllo, con una riduzione del 70% del rischio di progressione della malattia o di decesso nelle donne sottoposte al mantenimento col farmaco (HR 0,30; IC al 95% 0,23-0,41; P < 0,0001). Inoltre, secondo la stima di Kaplan-Meier, la percentuale di pazienti ancora in vita e non in progressione a 3 anni è risultata più che raddoppiata nel gruppo trattato con il PARP-inibitore: 60%, rispetto al 27% nel gruppo di controllo.

La mediana di PFS di soli 13,8 mesi osservata nel braccio placebo (in un gruppo di donne, peraltro, in maggioranza con caratteristiche prognostiche intrinsecamente favorevoli, quali lo stadio III, una risposta completa alla chemioterapia e l’assenza di residuo tumorale dopo la citoriduzione primaria) evidenzia il fatto che tutte le pazienti con carcinoma ovarico epiteliale avanzato sono da considerare ad alto rischio di recidiva, per cui è estremamente importante mettere in atto strategie in grado di ridurre tale rischio.

Inoltre, è da sottolineare come nel braccio olaparib la curva di PFS non abbia mostrato nei primi mesi una caduta netta, osservabile, invece, nel braccio placebo, indice del fatto che il PARP-inibitore potrebbe prevenire fallimenti precoci del trattamento; in più, la curva non ha mostrato una caduta dopo i 2 anni (da protocollo, le pazienti che non mostravano evidenza di malattia a 2 anni interrompevano il trattamento), suggerendo un beneficio continuativo di olaparib anche oltre il termine del mantenimento, come poi confermato dalle analisi successive dello studio.

L’analisi della PFS2 ha inoltre mostrato come il mantenimento con olaparib in prima linea offra un beneficio anche nel ritardare la seconda progressione della malattia. Infatti, al momento dell’analisi, la PFS2 non era ancora stata raggiunta nel braccio trattato con il PARP-inibitore, mentre è risultata di 41,9 mesi nel braccio di controllo, con una riduzione del 50% del rischio di una seconda progressione o decesso nel braccio sperimentale (HR 0,50; IC al 95% 0,35-0,72; P < 0,002), il che è particolarmente rilevante considerando che il 35% delle pazienti nel gruppo placebo ha ricevuto un PARP-inibitore al momento della recidiva di malattia. Il dato dimostra inoltre che il mantenimento con olaparib non riduce il beneficio conferito dalla terapia successiva.

All’ultimo meeting ESMO sono stati presentati nuovi dati dello studio SOLO-1, con ulteriori 2 anni di follow-up. Nel 2020, cioè 5 anni dopo la randomizzazione dell’ultima paziente, olaparib ha confermato la sua efficacia come mantenimento dopo la chemioterapia di prima linea a base di platino e ha dimostrato che il beneficio si mantiene a lungo termine, ben oltre la fine del trattamento. Nel braccio sperimentale, quasi la metà delle pazienti era ancora libera da progressione a 5 anni, e il trattamento con il PARP inibitore ha dimostrato di prolungare di oltre 3 anni e mezzo la PFS.

Dopo 5 anni, infatti, la PFS mediana è risultata di 56 mesi nel braccio assegnato al PARP-inibitore, a fronte di 13,8 mesi nel braccio di controllo, con un ritardo nella progressione che è, dunque, di 42,2 mesi e una riduzione del rischio di progressione della malattia o morte del 67% nelle donne trattate con olaparib (HR 0,33; IC al 95% 0,25-0,43).

La differenza tra i due bracci nella mediana di PFS, perciò, è ben superiore ai 3 anni stimati inizialmente dagli sperimentatori e rappresenta un vantaggio enorme e molto significativo per le pazienti trattate con olaparib.
Inoltre, un dato da sottolineare ed estremamente rassicurante è che, nonostante la terapia di mantenimento sia stata assunta per un massimo di 2 anni, le curve di Kaplan-Meyer di PFS dei due bracci si mantengono ben separate anche 3 anni dopo l’interruzione di questo trattamento. Dopo 5 anni, le pazienti vive e non in progressione sono risultate il 48,3% nel braccio olaparib contro il 20,5% nel braccio di controllo.

Lo scarto fra i due bracci di trattamento in termini di tasso di sopravvivenza libera da recidiva (RFS) a 5 anni è risultato ancora maggiore nel gruppo di pazienti che avevano ottenuto una risposta completa alla fine della chemioterapia di prima linea: 52% con olaparib contro 22% con il placebo. In questo gruppo, l’RFS mediana non era ancora stata raggiunta al momento dell’analisi nel braccio sperimentale, mentre è risultata di 15,3 mesi nel braccio di controllo (HR 0,37; IC al 95% 0,27-0,52).

Il beneficio di olaparib osservato nello studio SOLO-1 si è ottenuto a fronte di tossicità assolutamente maneggevoli e coerenti con quelle registrate in studi precedenti, quali lo studio SOLO-2. Inoltre, la durata mediana del trattamento nel braccio trattato con il PARP-inibitore è stata di 24,6 mesi, a dimostrazione del fatto che la maggior parte delle pazienti ha completato i 2 anni di mantenimento previsti dal protocollo.

Le tossicità del farmaco si sono manifestate soprattutto nei primi mesi di somministrazione e sono state rappresentate in modo particolare da anemia, affaticamento e nausea/vomito; gli eventi avversi sono stati solitamente gestiti con una riduzione del dosaggio o, se necessario, con una sospensione temporanea del trattamento, piuttosto che con un’interruzione definitiva; inoltre, questi disturbi hanno dimostrato di ridursi col tempo, rendendo la somministrazione di olaparib compatibile anche con un trattamento di lunga durata. Le tossicità più comuni di grado ≥ 3 sono state l'anemia (22%) e la neutropenia (9%). Solo il 12% delle pazienti ha interrotto olaparib a causa della tossicità e non della progressione della malattia, mentre il 71% ha potuto ricevere il trattamento seguendo il dosaggio pieno.

L’aggiornamento dei dati a 5 anni dello studio SOLO-1 ha fornito rassicurazioni anche riguardo al profilo di sicurezza a lungo termine di olaparib, che è rimasto sostanzialmente invariato anche con 2 anni di follow-up in più rispetto all’analisi inziale. In particolare, non si sono registrati nuovi casi di leucemie o mielodisplasie, la cui incidenza è rimasta inferiore all’1,5%; una percentuale che non è da ritenere preoccupante, anche alla luce del fatto che le donne con carcinoma ovarico BRCA-mutato sono intrinsecamente più propense a sviluppare leucemie.

I risultati dello studio SOLO-1 hanno importanti implicazioni non solo per la terapia iniziale del carcinoma ovarico, ma anche per la diagnostica, evidenziando l’importanza di sottoporre le pazienti con carcinoma ovarico al test del BRCA (o test BRCA), il test genetico che permette di ricercare la presenza di eventuali mutazioni nei geni BRCA 1/2, già alla diagnosi. Lo studio, infatti, ha coinvolto, donne con tumore dell’ovaio di nuova diagnosi BRCA-mutato; ciò implica che tutte le pazienti devono essere sottoposte al test BRCA sin dal momento della prima diagnosi, anche se non presentano famigliarità per il tumore, come peraltro raccomandato da qualche anno da tutte le società scientifiche, tra cui anche l’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM). È importante, inoltre, che il test vada a ricercare la presenza sia di mutazioni nella linea germinale sia di mutazioni somatiche di BRCA1/2.

Infatti, la prevalenza di varianti patogenetiche costituzionali di BRCA1/2 in pazienti affette da carcinoma ovarico è superiore al 10%, indipendentemente dall’età alla diagnosi e dalla storia familiare. In Italia, le donne avviate al test BRCA già alla diagnosi, attualmente, sono circa l’84% (secondo quanto riportato da Doxapharma, 3 wave 2020), ma tuttora permane la presenza di forti disomogeneità regionali nell’accesso a quest’esame. Ora che l’Aifa ha approvato la rimborsabilità di olaparib come terapia di mantenimento dopo la chemioterapia di prima linea per il tumore ovarico avanzato BRCA-mutato, sarà cruciale superare questa disparità, affinché tutte le donne possano effettuare il test subito dopo la diagnosi e usufruire, se risultano positive, e quindi BRCA-mutate, della migliore opportunità di cura disponibile.

In un futuro molto prossimo, la platea delle pazienti italiane con carcinoma ovarico di nuova diagnosi in stadio avanzato che potrebbero beneficiare del mantenimento con olaparib dopo la chemioterapia di prima linea potrebbe ampliarsi ulteriormente. Infatti, l’autunno scorso (novembre 2020) la Commissione europea ha autorizzato un ulteriore ampliamento delle indicazioni di questo PARP-inibitore, approvandone l’uso come terapia di mantenimento dopo la chemioterapia di prima linea a base di platino, in associazione all’anticorpo monoclonale anti-angiogenico bevacizumab, per le pazienti con carcinoma ovarico avanzato caratterizzato da un deficit dei meccanismi di riparazione del DNA attraverso ricombinazione omologa (Homologous Recombination Deficiency, HRD), definito in base alla presenza di una mutazione dei geni BRCA1/2 e/o di instabilità genomica.

In particolare, olaparib è indicato, in combinazione con bevacizumab, per la terapia di mantenimento di pazienti adulte con tumore ovarico epiteliale di alto grado avanzato (FIGO III-IV), tumore delle tube di Falloppio o tumore peritoneale primario, che sono in risposta (completa o parziale) dopo il completamento della chemioterapia di prima linea a base di platino, e il cui tumore è HRD-positivo (HRD+).

Per quanto riguarda l’Italia, le due aziende che stanno sviluppando olaparib in collaborazione (AstraZeneca ed MSD) hanno già avviato l’iter di negoziazione con l’Aifa, per cui il farmaco dovrebbe essere disponibile nei prossimi mesi nel nostro Paese anche per questa indicazione, che aumenterebbe il numero di donne con carcinoma ovarico di nuova diagnosi che potrebbero giovarsi del farmaco. Il gruppo di pazienti con tumore HRD+ comprende, infatti, quelle con tumore BRCA-mutato, ma anche quelle con tumore BRCA wild-type caratterizzato, tuttavia, da una condizione di instabilità genomica.