Osservare, ipotizzare, dimostrare. Il metodo scientifico procede per passi successivi: a volte è una corsa altre una camminata lenta, ma se si procede con rigore i risultati arrivano. La storia della ricerca a cui ha partecipato Antonio Marra, medico presso l'Istituto Europeo di Oncologia (IEO) e ricercatore dell'Università degli Studi di Milano, lo dimostra. Tutto nasce da un’osservazione: perché in alcune pazienti con mutazione germinale del gene BRCA2 l’efficacia dei farmaci dura di meno? In altre parole, perché ci sono donne in cui la malattia progredisce prima? Da lì è iniziato un percorso di ricerca che ha condotto il team di ricercatori a scoprire la causa di questa scarsa risposta e a cercare di capire come poter curare, diversamente dallo standard, questo gruppo di pazienti. Una storia di ricerca che ha guadagnato le pagine di Nature. Non solo, da quel risultato è arrivata un’indicazione preziosa per individuare una cura su misura per queste pazienti, ipotesi che è oggi al centro di una sperimentazione internazionale.

Il primo passo è stato quello di dare concretezza all’osservazione empirica. "In ambulatorio vedevamo che per alcune pazienti la terapia standard non dava il beneficio che ci attendevamo e ci siamo chiesti perché. Come prima cosa abbiamo svolto un'analisi su un database di circa 6.000 pazienti che ci ha consentito di osservare come tale risposta ridotta non è un evento sporadico, ma una conseguenza biologica diretta di un’alterazione germinale del DNA a carico del gene BRCA2: parliamo del 5-10% dei casi", ha spiegato Marra. Per le donne con malattia ormonopositiva ed HER2-negativa con varianti germinali di BRCA2 la terapia standard a base di terapia endocrina ed inibitori di CDK4/6 non funziona come atteso. E anzi, la sua somministrazione non solo limita il controllo della malattia, ma espone le donne a percorsi terapeutici che non produrranno l’effetto sperato.

Come dei sarti, Marra e i suoi colleghi hanno pensato a come cucire addosso a queste pazienti un vestito su misura. Il primo pensiero è andato a farmaci che si usano per i tumori che hanno questo tipo di mutazioni, chiamati inibitori di PARP. "Abbiamo infatti osservato che nei modelli sperimentali e nei dati clinici, gli inibitori di PARP sembrano funzionare meglio degli inibitori di CDK4/6 nelle pazienti con varianti patogenetiche di BRCA2. Si tratta di farmaci utilizzati ormai da alcuni anni con ottimi risultati contro il tumore al seno HER2-negativo con alterazioni di BRCA1/2, sia metastatico che iniziale. Tuttavia, si usano solo in seconda linea, cioè quando il primo farmaco ha smesso di essere efficace. I nostri nuovi dati indicano invece che dare priorità agli inibitori di PARP nelle pazienti portatrici di variante patogenetica di BRCA2 può ritardare la resistenza ai farmaci", ha specificato Marra.

Solo dopo aver dimostrato che la terapia standard non funziona, i ricercatori hanno potuto provare a dimostrare la necessità di anticipare il trattamento con i PARP inibitori. "Sulla scorta di tali evidenze, è in corso uno studio internazionale di fase 3 con un inibitore selettivo di PARP1, saruparib: si tratta di un farmacosignificativamente innovativo rispetto ai farmaci della stessa classe di precedente generazione. Essendo un inibitore selettivo, saruparib agisce con maggiore precisione contro le cellule tumorali caratterizzate da alterazioni di BRCA1 e BRCA2, al costo inoltre di una minore tossicità per le pazienti", ha ribadito Marra. L’obiettivo è chiaro: prolungare molto più a lungo la malattia ed evitare che lo scadimento delle condizioni generali della paziente impedisca l’accesso a cure nelle fasi successive. Non resta che attendere i risultati dello studio.

Le alterazioni di BRCA2 sono presenti nel tumore fin dall’inizio e quindi possono essere identificate fin dalla diagnosi. Purtroppo, questo non accade ancora dappertutto. "Una ragione di più per considerare questo studio: se riusciremo a dimostrare che somministrare il PARP inibitore in prima linea in queste pazienti dà un beneficio sarà ancora più evidente che il test è necessario per decidere come curare la singola paziente", ha sottolineato Marra. L'acquisizione precoce di queste informazioni non è più soltanto un'indagine conoscitiva, ma un atto clinico indispensabile per definire il percorso di cura ottimale. Inoltre, la conoscenza dello stato mutazionale apre una finestra sulla storia oncologica familiare, permettendo ai consanguinei di accedere a programmi di prevenzione personalizzati. Insomma, a partire da un’osservazione attenta di quello che succedeva in ambulatorio è scaturita una serie di ipotesi e dimostrazioni che rendono sempre più realtà la personalizzazione del trattamento e un miglioramento concreto di prognosi e qualità della vita delle pazienti.