Per crescere e dare origine alle metastasi, un tumore deve compiere un'impresa apparentemente impossibile: convincere il sistema immunitario a non attaccarlo. 

È come se il cancro sfogliasse un antico archivio custodito nel DNA cellulare. Tra quelle pagine, mai del tutto cancellate dopo la nascita, ritrova i programmi genetici che avevano permesso all'embrione di costruire la placenta, invadere i tessuti uterini, creare nuovi vasi sanguigni e disattivare temporaneamente le difese immunitarie materne. Quello che nell'embrione è un progetto di vita, nel tumore diventa un progetto di sopravvivenza.

Dal punto di vista immunologico, infatti, l'embrione è un "semi-trapianto": metà del suo patrimonio genetico proviene dal padre e quindi esprime antigeni estranei all'organismo materno. Eppure il sistema immunitario della madre non lo rigetta. La placenta e il trofoblasto costruiscono intorno al feto un microambiente di tolleranza, nel quale le cellule immunitarie vengono riprogrammate per favorire la gravidanza invece di innescare una risposta infiammatoria.

Molti tumori sembrano riattivare gli stessi programmi biologici. Le cellule cancerose esprimono molecole come PD-L1 e HLA-E, capaci di inviare ai linfociti e alle cellule Natural Killer (NK) un potente segnale di arresto. In pratica, convincono il sistema immunitario che non devono essere attaccate, instaurando una vera e propria paralisi immunitaria.

È la stessa logica che protegge il feto durante la gravidanza, ma utilizzata per uno scopo opposto: favorire la crescita della massa tumorale e la diffusione delle metastasi.

Da questa osservazione nasce lo studio coordinato dall'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù e pubblicato sulla rivista Signal Transduction and Targeted Therapy. I ricercatori hanno progettato una nuova generazione di cellule Natural Killer geneticamente modificate per spezzare questo inganno biologico.

Le cellule NK costituiscono una delle prime linee di difesa dell'organismo. Sono in grado di riconoscere e distruggere rapidamente cellule infettate da virus e cellule tumorali. Tuttavia, una volta penetrate nel microambiente della neoplasia, vengono progressivamente disattivate proprio dai segnali immunosoppressivi prodotti dal tumore.

Per restituire loro piena efficienza, gli scienziati hanno realizzato una piattaforma multifunzionale che combina tre strategie. La prima permette alle NK di riconoscere le cellule tumorali che esprimono PD-L1; la seconda blocca il sistema HLA-E/NKG2A, uno dei principali meccanismi con cui il tumore spegne la risposta immunitaria; la terza induce le cellule a produrre autonomamente interleuchina-15 (IL-15), una citochina che ne prolunga sopravvivenza, proliferazione e attività.

Anche l'IL-15 merita una riflessione. Durante la gravidanza questa molecola non induce la tolleranza immunitaria, ma è indispensabile per lo sviluppo delle cellule Natural Killer uterine, che, anziché distruggere cellule bersaglio, favoriscono la formazione della placenta e il rimodellamento delle arterie uterine producendo fattori angiogenici come VEGF, PlGF e angiopoietine. In altre parole, contribuisce indirettamente alla costruzione della rete vascolare che alimenta l'embrione.

Non è un caso. Placenta e tumore condividono infatti alcuni dei programmi biologici più sofisticati dell'evoluzione: angiogenesi, invasione dei tessuti, rimodellamento vascolare ed evasione immunitaria. Ciò che durante la gravidanza è indispensabile per costruire una nuova vita, nel cancro viene riutilizzato per alimentare la crescita della neoplasia e favorirne la disseminazione nell'organismo.

È importante, tuttavia, non attribuire all'IL-15 un ruolo che non ha. La citochina non è di per sé un fattore che promuove la crescita del tumore. I suoi effetti dipendono dal contesto biologico. Quando agisce sulle cellule NK e sui linfociti T citotossici rafforza la risposta antitumorale; in altri microambienti può contribuire indirettamente ai processi di angiogenesi attraverso la modulazione di diverse popolazioni cellulari. È proprio questa duplice natura che ha reso l'IL-15 una delle molecole più studiate dell'immunoterapia.

Ed è qui che il lavoro del Bambino Gesù introduce un elemento di originalità. L'IL-15 non viene somministrata al paziente, ma prodotta direttamente dalle cellule NK geneticamente modificate. In questo modo si crea un circuito autocrino che le mantiene vitali e funzionali anche all'interno del microambiente tumorale, senza aumentare significativamente l'esposizione sistemica della citochina e i possibili effetti indesiderati.

Nei modelli preclinici di neuroblastoma, medulloblastoma, leucemie e adenocarcinoma pancreatico, queste cellule hanno mostrato una marcata attività antitumorale anche in presenza di elevata immunosoppressione, mantenendo la loro efficacia molto più a lungo rispetto alle NK convenzionali.

I risultati rappresentano una prova di principio per una nuova generazione di immunoterapie cellulari "pronte all'uso", potenzialmente producibili su larga scala. Prima dell'applicazione clinica saranno necessari ulteriori studi, ma il messaggio scientifico è già chiaro: per sconfiggere il cancro non basta potenziare il sistema immunitario, occorre impedirgli di riattivare quei programmi ancestrali custoditi nella memoria dello sviluppo embrionale, che la natura aveva concepito per proteggere la nascita di una nuova vita e che il tumore ha imparato a trasformare in un'arma per la propria sopravvivenza.